临床试验该如何选择受试者？

发布时间:[2023-11-28 8:40:33] 浏览量:497次

受试者

　　假如对合适病人的预测准确，而且试验方案，特别是病人的人选和排除标准适当的话，入选受试者的过程会很顺利。
　　但不幸的是在入选受试者时常常遇到困难，这正是由于对研究者能够入选的病人数估计不准确造成的。在讨论时，研究者常常根据自己的临床经验来预测可收集的患有某种疾病的病例总数，但往往忽视了下面的事实：严格的入选和排除标准会把许多病人排除在外，而且还会有一些预期的病人不愿意参加研究，这样实际上预期的病人可能又仅会有50%~60%真正进入试验，从而导致了实际入选人数的短缺。不仅如此，少数合格的受试者有时也会在试验开始后脱落，这将进一步增加入选受试者的难度，很显然，将不合格的受试者入选正是粗糙不实的试验计划和对潜在的合适受试者的数目未能正确估计的结果。
　　因此，在选择研究者及试验中心时，能否入选充足合格的受试者也应当是申办者必须考虑的因素，例如，患有高泌乳素血症的受试者是在妇产科多见还是在内分泌科多见，每天有多少病例（门诊、病房或医生到基层医疗单位普查），传统的疗法、疗程如何，有什么优缺点，受试者对医生的依从性如何等等，都应当一一考虑，如果医生是到工厂、部队或农村去入选受试者，还应考虑相应医疗设备的运输、化验条件以及随访受试者的交通问题等。
　　任何试验的成功都必须依赖人选足够数量的合格受试者，但并不是人选数量越多越好。严格地讲，人选受试者的数量不能超过试验方案规定的数量。众所周知，试验药物的不良反应在试验阶段对申办者和研究者都是未知数，只能通过临床前动物实验和收集前期的试验结果获得，因此试验药物对受试者可能存在不可预料的危险性。按GCP规定，申办者应为受试者提供意外补偿和保险服务，申办者只根据试验方案中规定的数目为受试者上保险，因此超过规定数目的受试者将得不到任何意外补偿。例如在一项试验中，试验方案规定应入选200名受试者，并保证能从其中的128名受试者中收集到完整的资料，研究者为确保有效的病例而入选了205名受试者，那么将有5名受试者没有被上保险。如果这5名受试者中有人发生了不良事件或意外情况，不管与试验药物是否有关，申办者可能就不愿意承担任何责任。
　　研究者在入选受试者时，必须保持一定的进度。这样做的目的是为了入选受试者有条不紊地按时，按质完成。如果仅规定完成时间而不规定进度，那么就可能出现研究者为了完成任务而“赶”，即集中入选病人的情况，这样做的结果一方面可能保证不了入选的质量，另方面可能会给后勤工作带来压力，研究者门诊时间延长、试验或化验室工作量骤增、随访过于集中，监查员也需要增加访视次数来核对突然增加的病例报告表。

　　在入选病人时不得给病人施加任何压力，一定要得到他们的知情同意才能入选试验，申办者对研究者入选病人也不能施加压力，否则将可能会增加不合格病人入选的几率。

受试者的选择
　　药物临床试验作为一种人体试验，必须有受试者的参与，在Ⅰ期临床试验中受试者一般是健康志愿者，但也有例外，例如抗肿瘤药物，由于其高毒性，从伦理学角度来讲要考虑采用肿瘤患者。但以后的Ⅱ~Ⅳ期临床试验，一般要采用相应治疗目标的患者。
　　在选择受试者时，必须从两个角度去考虑：一是科学性，即入选的病例要满足临床研究的要求，能够较好地代表将来要用药的靶向人群；二是伦理的角度，例如，除非专门针对儿童和老年病人的药物，在各期临床试验中往往要排除儿童和老年人，因为这些患者的肝肾功能发育不全或退化会给他们带来更大的风险；再如Ⅰ~Ⅲ期试验中也往往排除育龄期的妇女，以防对将来的胎儿产生影响。
　　在临床试验方案开始阶段纳入病人时，应当同时考虑入选标准( inclusive criteria)和排除标准( exclusive criteria)，在试验过程中会涉及脱落标准( withdrawal criteria)、在试验结束进行统计分析时需要用到剔除标准( climinate criteria)，对这些标准，在试验方案中应当预先做出明确的规定。
入选标准
　　入选标准是指进入临床试验的受试者必须完全满足的条件，入选标准一般列出一个清单来描述研究人群的特定参数，包括年龄范围性别、特别检查或实验室结果、诊断、允许的前期治疗以及对器官功能的要求等。此外，受试者自愿参与并签署知情同意书往往是入选标准中的一条必要内容。
　　入选标准必须预先在试验方案中做出规定并在纳人病人时严格遵循，因为研究结果与研究人群密切相关，如果研究无法在其他人群中重现，将限制研究结果的推广，漠视或偏离入选标准就意味着违背试验方案。
　　制订入选标准时应考虑到研究阶段、研究适应症以及对已有非临和临床研究情况的了解，在早期试验中受试者的组群变异可以用严格的筛选标准限制在狭小的范围内，但当药物研究向前推进时，受试者的人群应扩大，以能反映出目标人群的特性。
　　除抗癌药物等特殊药物外，Ⅰ期临床试验只选择健康受试者。在其他各期的试验中，最可能受益或出现假设结果的病人是当然的候选人。一般要求进入试验的受试者应得到相应“金标准”方法的确诊。
　　应根据研究目的确定入选标准，要考虑适应症范围及确定依据选择公认的诊断标准(“金标准”)，注意疾病的严重程度和病程、病史特征、体格检查的评分值、各项实验室检查的结果、既往治疗情况、可能影响预后的因素、年龄、性别、体重、种族等。
　　在入选病人时，应由研究者或其助手根据入选标准对候选病人或健康志愿者进行逐项评估，并填写入选标准清单。评估时，组织样本的病理学证据、实验室检查或影像学基线检查数据必须在方案规定的时间内完成者才有效。例如，如果入选时胸部CT基线扫描必须在进入试验的前4周内完成，则扫描的日期就不能在进人试验的5周前否则就需要重新进行CT扫描和判断。填写完入选清单后，应由主要研究者签字，确认患者或健康志愿者符合入选标准。
入选标准清单示例

　　问题1~10的答案全部为“是”的受试者才符合人选标准
　　标准4~8可以用进入试验前4周内的实验室检查结果评价

排除标准
　　排除标准是指候选人不应被纳入临床试验的判断条件。候选人即使已完全满足了入选标准，只要符合排除标准中的任何一条就不能进入试验。
制订排除标准一般考虑下列因素：
　　● 同时患有其他病症或并发症者需要同时服用治疗其他疾病的药物，如参加即增加了患者的风险，又因存在混杂固素，影响试验结果的判断，因此应予以排除。
　　● 已接受有关治疗，可能影响效应指标观察者，应当排除。
　　● 伴有影响效应指标观察、判断的其他生理或病理状况，例如月经周期，心、肝、肾损伤而影响药物的体内代谢者。除非特别重要，一般有心、肝、肾等器质性病变者应排除在外。
　　● 某些特殊人群，如入选则可能有悖伦理，并增加其风险者，例如孕妇、婴幼儿、儿童、老人，危重或晚期病人等应排除在外。
　　● 临床试验中需基做某些特殊检查或处理，可能会额外增加某些患者的风险，例如需服造影剂，而对造影剂过敏的患者就应当排除。
　　● 不愿签订知情同意书、依从性差成可能排除者(例如经常出差，临近出国、行动不便等)也应排除。
　　作为一个基本的原则，受试者不应同时参加一个以上的临床试验，如有例外，没有经过足以确保安全性和避免延期效应的脱离治疗期的受试者不得重复进入临床试验。
　　育龄妇女在参加临床试验时通常应采取高度有效的避孕指施。对男性志愿者也应考虑试验用药物对其性伴或后代的潜在危害。如存在，例如涉及致突变性或生殖毒性的药物，在试验中也应提供适当的避孕措施。
　　应当强调的是：诊断标准、入选标准和排除标准是确定合格受试者对象时互为补充、不可分割的条件。研究者必须严格遵循这些标准，才能避免选择性偏倚的产生，同时降低受试者的风险。
脱落标准
　　脱落标准是指已进入临床试验的受试者应中止或退出临床试验的条件。例如在试验中出现重要器官功能异常、药物过敏反应、依从性差、病情加重或出现严重不良反应需要停止试验药物治疗或采用其他治疗方法治疗者，应退出试验。
　　受试者在临床试验结束前的任何时刻撤回知情同意书，均可视为退出研究，病人主动退出的原因可能是因为对疗效不满意、不能耐受不良反应，或希望采取其他治疗方法，也可能无任何理由的退出。
排标准清单示例

　　问题1~10的任一答案为“是”的受试者不能参加本临床试验

　　无论如何，医生应尽可能了解其退出的原因，并做好记录，同时注意对这些病人在一定时间内做进一步的观察、治疗和护理，保护其退出试验后的安全，在病情加重、发生严重不良事件需要紧急破盲时，或发生其他医生认为病人须退出临床试验的情形时，研究者必须填写中止或退出试验的原因记录并对脱落病人采取必要的治疗和护理措施。
剔除标准
　　在做统计分析时，有些病例不应列入，例如试验中纳入了不符合入选标准的受试者；未用药或用药极少(<10%)即退出了试验的受试者，即不列人疗效分析中，但后者因药品不良反应而退出者应纳入安全性评价的分析中。
　　免责声明：本文文章摘自北京大学医学出版社出版的《药物临床试验与GCP实用指南》，仅供个人学习交流使用。版权归原作者所有，全文来自健康界（https://www.cn-healthcare.com/）